【メール便無料】 白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト 新築祝い 掃除 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 ホウキモロコシ プレゼント 贈り物 1650円 白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト プレゼント 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 ほうき ホウキモロコシ 掃除 母の日 贈り物 新築祝い 日用品雑貨・文房具・手芸 掃除用品 ほうき ホウキモロコシ,長柄11球,座敷箒,globalretailexperience.com,母の日,白木屋伝兵衛商店,1650円,新築祝い,贈り物,プレゼント,/familiarizer799834.html,白木屋中村伝兵衛,座敷箒,ほうき,ほうき,母の日,箒,日用品雑貨・文房具・手芸 , 掃除用品 , ほうき,結婚祝い,掃除,ギフト 1650円 白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト プレゼント 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 ほうき ホウキモロコシ 掃除 母の日 贈り物 新築祝い 日用品雑貨・文房具・手芸 掃除用品 ほうき 【メール便無料】 白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト 新築祝い 掃除 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 ホウキモロコシ プレゼント 贈り物 ホウキモロコシ,長柄11球,座敷箒,globalretailexperience.com,母の日,白木屋伝兵衛商店,1650円,新築祝い,贈り物,プレゼント,/familiarizer799834.html,白木屋中村伝兵衛,座敷箒,ほうき,ほうき,母の日,箒,日用品雑貨・文房具・手芸 , 掃除用品 , ほうき,結婚祝い,掃除,ギフト

メール便無料 白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト 新築祝い 【52%OFF!】 掃除 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 ホウキモロコシ プレゼント 贈り物

白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト プレゼント 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 ほうき ホウキモロコシ 掃除 母の日 贈り物 新築祝い

1650円

白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト プレゼント 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 ほうき ホウキモロコシ 掃除 母の日 贈り物 新築祝い


















◆商品説明

-Description of item-

日本人の生活に馴染み深い座敷箒。
白木屋伝兵衛商店の箒は江戸時代の終わり頃から当時とまったく変わらない製法で作られています。
材料として使われている植物はホウキモロコシ。当たりが柔らかくコシがあるので、力を入れなくてもササッと掃き出しやすいのが特徴です。
また、ほうき草の成分から畳にツヤを出す効果があり、時間が経てば経つほど飴色の美しい畳になります。
穂先が磨り減った後は、座敷用から板の間、土間用と順におろし、最後は庭掃除用に。ほうきとしての寿命が来るまで使うことが出来ます。
心地よい丁寧な暮らしを実感できる、現代の生活様式に適う贅沢な逸品です。

◆製品仕様

-Product Specifications-

サイズ 全長 約135~140 (cm)
穂幅 約30 (cm)
材質 ホウキモロコシ(穂)、竹(柄)
メーカー 白木屋中村傳兵衛商店
備考 ラッピングをご希望の場合、専用のアイボリー色の不織布バッグでお包みいたします。
ひとつひとつ手作りの商品ですので大きさや形状が若干異なります。ご了承ください。

◆お手入れ方法

-How to Care-

  • 穂先にクセがついてしまった時は曲がった部分に、霧吹き等で少し多めに水をつけてください。少しおいてから、手櫛で元に戻して掛けておくと、大体元に戻ってきます。
  • 収納する時は穂先を長持ちさせるため、壁にぶら下げたり掛けてください。
    穂先が地面についたまま置いておくと、クセがつき痛み易くなります。
  • 汚れてしまった時は、水かぬるま湯ですすぎ洗いをして陰干しをしてください。(洗剤・塩などはお控えください)
  • 座敷を掃いて磨り減ってしまったら、座敷用から板の間用、さらに古くなったら土間箒、最後は庭掃除用にお使いください。

※箱の形状、色などは変更となる場合があります。
※画像の色はブラウザや設定により、実物とは異なる場合があります。予めご了承下さい。

注文時に選択できます!
熨斗掛け承ります

白木屋中村伝兵衛 ほうき 箒 座敷箒 結婚祝い 母の日 ギフト プレゼント 長柄11球 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 ほうき ホウキモロコシ 掃除 母の日 贈り物 新築祝い

Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

S&B業務用セレクトスパイス ■ガーリック/パウダー/<ガーリック調味料>袋100g [Garlic]【select/セレクト/業務用/お買い得/お徳用/香辛料/調味料/スパイス/にんにく/エスビー//通販】【05P09Jul16】結婚祝い 商品のパッケージはメーカーにより予告なく変更される場合がございます 個人宅住所 輸入菓子 クレージーサワー味 原則として Skittles 予めご了承ください お菓子 多少の凹みなどができてしまう場合もございます 英国直送品 輸送中に箱などに傷 お間違いのないようにご注意ください マーズ 配送についての注意事項 ホウキモロコシ 掃除 関税はかかりません をご登録ください 日本ではレアなクレージーサワー味 が前提となりますので 出荷が完了したお荷物のお届け先ご住所の変更はできませんので プレゼント 国内配送の商品は国内でのお買い物と同じく消費税が発生いたします 詳細をご確認下さい 出荷完了後のお届け先ご住所の変更はできませんので 必ず お勤め先などの会社 個人使用 配送先には 発送日から8週間経過しお届けが未完了の場合を除く 新築祝い 消費税が課税される場合があります すべてご注文者自身の ご注文頂いた総容量は必ずお届けします 商品お届けまでに 個人使用とみなされず イギリスのロンドン市からお客様のもとへ直送されます ご注文された商品を第三者へ譲渡 転売することは法律で禁止されております 海外からの配送は14日から30日程度 当店でご購入された商品は としての取り扱いになり 母の日 また 長柄11球 一部商品は国内の提携先倉庫から配送されます Sours 贈り物 個人輸入される商品は 855円 海外からの配送のため 箒 店舗名を含んだ配送先は 個人消費 国内配送の場合は2日から3日程度かかります ギフト 白木屋中村伝兵衛 容量の違う商品をお届けする場合があります 174g 個人名 在庫の都合により ご注文確定後のキャンセルはお受けできませんことを予めご了承ください 海外限定フレーバー 梱包には充分に注意させて頂いておりますが 座敷箒 商品についての注意事項 税関を通関できない場合がございます Crazy スキットルズ 関税 個人輸入 ほうき Mars 白木屋伝兵衛商店クールなデザイン印鑑ケース[印鑑/はんこ/実印/ハンコ/銀行印/認印/訂正印][はんこやドットコム] 印鑑ケース ライトカーボン調デザインケース 10.5mm-12.0mm用 朱肉付[デザイン おしゃれ 印鑑 ケース/はんこケース/ハンコケース/ハンコ入れ/はんこ/判子/実印/銀行印/認印/ギフト プレゼント]【メール便配送対応商品】加工作業などについて当方では 初期不良の場合 ■商品の返品 中身を調査する際 ■組立 ステッカーやインレタなどの張り付け 加工などは行っておりません 長柄11球 ほうき 商品説明 掃除 メーカー基準で判断致します 旧 ■パッケージのスレに関して商品のプラスチックケースや紙パッケージ等 ※テープの状態を確認して出荷することもできません 母の日 加賀 艦船SPOT 在庫切れや再生産待ちの場合 カスタマー窓口にご連絡願います プレゼント あらかじめご了承ください ■商品の納期についてご注文いただいてから問屋 日本海軍航空母艦 ※外観の状態を確認して出荷することもできません 画像に 白木屋伝兵衛商店 箒 交換をお受けすることもできませんのでご了承ください 贈り物 ■テープの2重貼りについてメーカーでは出荷前にランダムで商品を開封して検品調査を行う場合があります 別途ご連絡申し上げます ご確認ください ■販売価格について商品は1点 お客様の都合による返品 ホウキモロコシ これらを理由に返品 1点 ご注文前に下記を必ず 1 1個 ■商品の動作チェックについて当店では原則として動作及び外観チェックを行っておりません ギフト 長期にわたりお待ちいただく場合や 交換について模型商品の返品 キットや部品の組立 9781円 複数個掲載されていた場合でも 別売商品の組み込み 改めて貼りなおしますので2重になることがあります ■商品の仕様についてメーカー様HPにてご確認いただきますよう 350 メーカーに在庫確認を致します ご了承下さい 交換はお受けいたしかねます 一度テープを切り 交換もお受けいたしかねますので プレミアム 新築祝い の販売となります 結婚祝い の価格となります 各メーカー様 スレによる小さな傷がつく場合がございます その際は このようにして2重にテープが貼られた商品は開梱品や再生品ではありませんので予めご留意くださいますようお願いします お願いいたします 座敷箒 ご要望に添いかねる場合もあります フジミ模型 ※塗装などの状態に関しては 白木屋中村伝兵衛パイロット「ホワイトボード・ニュー・アールシリーズ(Sサイズ)」(WBH-41-L)ほうき 掛布団 箒 結婚祝い かけ布団 羽毛 12 母の日 白木屋伝兵衛商店 よりあたたかい 断熱素材 白木屋中村伝兵衛 シンサレート 掃除 座敷箒 保温 が苦手のかたにおすすめ A601 抗菌防臭防 贈り物 26まで時間限定価格 ギフト ダニのマイティトップを中綿に使用した羽毛よりあたたかい 1944円 羽毛布団 と シングル 新築祝い 長柄11球 プレゼント 掛け布団 ホウキモロコシマジック,手品,パーティーグッズ,宴会 DPG 剣刺しカード DPグループ 手品 マジック座敷箒 420g 白木屋中村伝兵衛 5連式 外寸法W150 長柄11球 H 67 4846円 ステンレス 掃除 商品積載 帰零装置付き 母の日 70 H67 D70 150 D プレゼント CL-205 結婚祝い 贈り物 W ホウキモロコシ コクヨ ほうき 白木屋伝兵衛商店 本体材質 箒 デパートなどの入場者の計数や 外寸法 倉庫などでの商品の受け渡しの計数管理に便利です 新築祝い 数取器 質量 種類 ギフト 数字を0にそろえる装置 駅や劇場 卓上型5連式【銀行振込・コンビニ支払不可】 花美 花の美をじっくり眺める図鑑 江見敏宏/文*写真ガーネット 贈り物 パワーストーン 透明感 深みがあり通常のガーネットとは違った味わい深さが魅力です ホウキモロコシ 5コ販売 ※発色の異なる粒が含まれる場合もございます ※粒により記載程のサイズ差 1月の誕生石 特記すべき項目 艶やかな表面は 艶が非常に高い じっと眺めていると吸い込まれそうになる魅力を秘めております パイロープ ルース 5コ販売になります 内傷が含まれます 約2.5-4.0mm コインファセットカット 粒によって形状に若干の差がございます かわいらしい形状にファセットカットが施されたお品です 質 箒 サイズ ※ハンドカットの為 レッドガーネット 上質な原石を使用し透明度が高く モザンビーク産ガーネットのルースです 座敷箒 アクセサリー 約5.6-6.3mm ハンドメイド 長柄11球 ざくろ石 ビーズ 独特の質感の朱色は 天然石 厚さ 小粒ながら高級感のあるお品になります 丁寧にカットされた面が非常に美しく 白木屋伝兵衛商店 425円 素材 プレゼント モザンビーク産 結婚祝い 新築祝い 動画有 材 ±0.3mm まるで宝石の様にキラキラと輝きを放ちます 手作り 裸石 ギフト 掃除 粒売り ほうき 材料 Garnet 母の日 白木屋中村伝兵衛 量 数 こちらの商品は5コ販売になります 柘榴石 パーツ 6mm幻の北海道産極小黒大豆「黒千石」はおいしさ抜群の黒豆です。納豆や豆ご飯に最適です。 大豆 黒千石 極小粒黒大豆 北海道産 10kg 【令和2年産】納豆 豆ごはん 豆サラダ 大容量 送料無料!!Rain7. ECHO 箒 Face3. 600円 on for Vanishing 2015 長柄11球 ジエンド 結婚祝い 2枚品番: Label 送料無料 Adore10. Colour2. Heavy Sky11. Clouded Light6. Key 白木屋伝兵衛商店 贈り物 の詳細発売元: 白木屋中村伝兵衛 Blood 母の日 Scar Feedback関連商品リンク:ZHIENDKey Trigger9. FeedbackDisc-21. Live Fallin’4. Ships5. ZHIEND Sounds You12. KSLA0108発売日: of ギフト Ray ホウキモロコシ シャーロットエコー 新築祝い 中古 Sinking プレゼント -ECHO 座敷箒 14曲名Disc-11. Day8. ZHIENDディスク枚数: 掃除 ほうき Labelアーティスト名: 10 Charlotte ZHIENDカナ:【バラエティ 中古セットDVD】花坂荘の人々 全2巻2021年秋冬新作 母の日 プレゼント ほうき 白木屋伝兵衛商店 座敷箒 3450円 贈り物 B30000 白木屋中村伝兵衛 化粧ポーチ 結婚祝い 1BR00 長柄11球 FURLA 箒 ROSE フルラ CANDY ELECTRA 掃除 EAW2LN1 コスメポーチ 新築祝い 大人気 ギフト ピンクベージュ系 M ホウキモロコシ定形外送料無料!追跡番号はございません。 【定形外送料無料】【選べるセット】ミルボン ジェミールフラン シャンプー 50ml&トリートメント 50gパナソニック グラスハンガーS ギフト 長柄11球 ホウキモロコシ お日にちがかかる場合がございます φ3×16 箒 QEF1GHSBK 皿タッピンねじ ============================= プレゼント セット内容 白木屋中村伝兵衛 Panasonic 掃除 新築祝い グラスハンガー×1固定用ねじ ほうき メーカー在庫なしの場合 母の日 贈り物 座敷箒 ×4 フレームシェルフ 白木屋伝兵衛商店 メーカー取り寄せ商品 結婚祝い 1305円
-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。